PI3K/Akt信号通路与肿瘤

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PI3K/Akt

来源：BV1f4411n7x9 【陈巍学基因】视频41：PI3K-Akt信号通路与肿瘤

PI3K/Akt通路的组成

PI3K基因

1. PI3K的全名：phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-kinase，即4,5-二磷酸化磷脂酰肌醇-3位磷酸化酶
2. PI3K的组成：催化亚基P110和调节亚基P85
3. PI3K的功能：把PIP2（4,5-二磷酸化磷脂酰肌醇）磷酸化成PIP3（3,4,5-三磷酸化磷脂酰肌醇）
   1. PIP2或PIP3，都是通过两条长的碳链，铆定在细胞膜的内表面（胞质侧）
      
   2. PIP3的作用：吸引Akt，并使得Akt被磷酸化

Akt基因

1. Akt基因的全名：即PKB，即Protein Kinase B
2. Akt分为两种亚型：Akt1和Akt2
   1. Akt1调节细胞的生存和抗凋亡
   2. Akt2主要参与糖代谢
   3. 在今天我们所谈的PI3K/Akt信号通路中，起作用的是Akt1，Akt不参与这个通路
3. 当Akt与PIP3结合之后，PIP3会引起Akt的构象变化，把Akt的第308位和473位的磷酸化位点暴露出来，之后PDK1磷酸化Akt蛋白308位的苏氨酸Thr，被磷酸化后的Akt被激活，具有了激活下游信号通路的能力
4. mTORC2这个蛋白化合物，会进一步把Akt蛋白473位的Ser磷酸化，这一步的磷酸化会进一步加强Akt的激酶活性
   

PI3K/Akt通路受到的调控

正向的调节因素：PI3K的激活

1. 直接通路：PI3K可以被受体酪氨酸激酶RTK激活，RTK是一个大的家族，由以下蛋白组成
   
2. 间接通路：PI3K也可以被活化的Ras蛋白激活，而Ras蛋白本身就会被RTK激活
   

负向的调节因素：PTEN蛋白

1. PTEN蛋白的全称：phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten
2. PTEN蛋白是一个磷酸酶，可以把PIP3上的3’-磷酸基团切掉，将PIP3转为PIP2

PI3K/Akt通路下游信号通路的调控

• 总体概念：AKT的调控方向，是刺激细胞增殖，同时抑制细胞的凋亡
  

PI3K/Akt对mTOR通路的调控

1. Akt间接活化RHEB：Akt可以抑制TSC2，而TSC2可以抑制RHEB
2. 活化的RHEB进一步活化mTORC1(mammalian target of rapamycin，mTOR复合物)，后者激活S6K，活化的S6K通过结合到核糖体的大亚基上，激活核糖体，促进蛋白的翻译和细胞的成长

Akt抑制Bax蛋白

1. Bax的功能是在线粒体打洞，引起线粒体内容物溢出，导致细胞的凋亡
2. Akt可以与Bax蛋白结合，抑制Bax的功能，从而抑制细胞的凋亡

Akt加速FOXO蛋白的分解

1. FOXO蛋白的作用：启动细胞的凋亡
2. Akt通过磷酸化FOXO蛋白，加速FOXO蛋白的降解，从而抑制细胞的凋亡
3. 被磷酸化的FOXO蛋白会被泛素连接酶连接上泛素基团，进而被纳入泛素化蛋白降解途径

Akt抑制p21蛋白

1. p21蛋白是p53的效应蛋白之一，作用是使细胞静止，不进行细胞增殖
2. Akt抑制了p21蛋白后，可以把细胞从静止状态“释放”出来，进行细胞增殖

Akt抑制p27蛋白

1. p27蛋白的作用：使细胞停止在G1期
2. Akt可以抑制p27的功能，使细胞进入细胞周期

Akt抑制GSK3蛋白

1. GSK3可以促进细胞的凋亡
2. Akt对GSK3起抑制作用后，可以减少细胞的凋亡，促进细胞的生存

PI3K/Akt通路基因在肿瘤中的突变

PIK3CA基因的突变

1. PIK3CA基因是编码PI3K蛋白当中的P110调节亚基的基因，在肿瘤中有较高比例的突变
2. 在前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和尿道癌中，有超过10%以上的病例出现了PIK3CA突变
   
3. PIK3CA基因突变的可能情况
   1. 基因拷贝数量异常增加
   2. 发生能够让表达产物PI3K蛋白不依赖上游信号，就可以持续保持激活状态的点突变
      
      1. E542K
      2. E545K
      3. H1047R
   3. 临床意义：有PIK3CA基因点突变的患者，使用针对EGFR和HER-2的靶向药物进行治疗的效果不好

PTEN基因在肿瘤中的突变

1. PTEN基因在子宫内膜癌、脑癌、皮肤癌和前列腺癌之中存在一定比例的突变
   
2. PTEN基因在肿瘤中的突变形式：基因拷贝的异常丢失和各种点失活点突变

AKT在肿瘤中的突变

1. 突变形式：激活点突变；基因拷贝数的异常增加
2. 在乳腺癌，结直肠癌，卵巢癌和膀胱癌中，发现有高比例的病例存在 E17K和Q79K两种点突变
3. 在胃癌中发现有高比例的病例存在AKT基因拷贝数量异常增加

针对PI3K/Akt/mTOR通路的药物

1. Idelalisib，商品名Zydelig，是针对PI3K-δ的p110亚基的抑制剂，可以用于一些血液系统肿瘤，慢性淋巴细胞性白血病，滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤，复发性小淋巴细胞淋巴瘤
2. mTOR的针对性抑制剂：雷帕霉素，用于治疗乳腺癌，肾癌，胰腺癌
3. 替西罗莫斯，是另一个针对mTOR的抑制剂，可以用于治疗肾癌