HER-2基因与肿瘤

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来源：BV1f4411n7x9 【陈巍学基因】视频40：HER2基因与肿瘤

• 在乳腺癌和胃癌的靶向治疗中，HER-2基因是重要的生物标志物
• 在20-30%的乳腺癌病例和10-30%的胃癌病例中，有HER-2的过量表达，这些病例的预后，相比没有过量表达HER-2的会更差，生存期也会更短。
• 乳腺癌在手术切除病变组织后，原来是HER-2阳性的病例，乳腺癌复发的比例，比HER-2阴性的复发比例，高9.5倍

HER-2基因简介

1. HER-2基因的全名：human epidermal growth factor receptor-2，即人表皮生长因子受体-2，还有以下三个别名
   1. Epidermal Growth Factor Receptor-2，EGFR-2
   2. avian erythroblastosis ongogene B2，ErbB2
   3. cluster of differentiation 340，CD340
   4. 在这几个名称之中，HER-2是最常用的，下文我们也是用HER-2这个名称
2. HER-2是EGFR基因家族的一员，在这个家族中，一共有四个成员
   1. EGFR/ErbB1/HER-1
   2. ErbB2/HER-2
   3. ErbB3
   4. ErbB4

HER-2基因与蛋白的结构和功能

1. HER-2基因位于第17号染色体的长臂上，编码一个长度为1255个氨基酸残基的蛋白质，翻译出的蛋白质经过糖基化，分子量达到185kD，转运到细胞膜上，成为一个跨膜蛋白
   
2. HER-2蛋白是一个酪氨酸激酶，与EGFR基因家族的其他几个蛋白不同的是，EGFR家族的其他几个蛋白，都有相应的配体，但目前为止，HER-2的配体还未被发现
   
3. EGFR通过二聚体化，也就是两个EGFR家族的单体蛋白结合在一起，成为一个二聚体蛋白，这其中，可以是两个HER-2单体结合在一起，成为同源二聚体；也可以是HER-2与其他的EGFR家族成员单体组成异源二聚体
4. 已知的EGFR家族配体：许多配体能与EGFR单体结合（见下），与配体结合的受体就可以募集另外一个与配体结合的受体，之后两个受体相互磷酸化，获得活性，进一步激活下游信号通路的蛋白
   • 表皮生长因子Epidermal Growth Factor, EGF
   • 转化生长因子ɑ Transforming Growth Factor ɑ, TGF-ɑ
   • amphiregulin，AR
   • betacellulin，BTC
   • epigen，EPG
   • epiregulin，EPR
   • heparin-binding EGF-like growth factor，HB
   • neuregulin-1，NRG-1
   • neuregulin-2，NRG-2
   • neuregulin-3，NRG-3
   • neuregulin-4，NRG-4
5. 在各种二聚体之中，HER-2，EGFR-3形成的二聚体具有最强的，激活下游信号通路的能力，主要激活RAS-MAPK通路和PI3K-Akt信号通路，还有PLC信号通路等；这些信号通路被激活以后，被激活的蛋白（通常是转录因子）进入细胞核中，启动下游的各种功能
   1. 细胞增殖
   2. 细胞迁移
   3. 细胞在组织中的侵袭
   4. 细胞抵抗凋亡
   5. 促进细胞周围形成血管

HER-2基因在肿瘤中的变异

1. 最常见的是HER-2基因的拷贝数量的增加，在乳腺癌中。20-30%的病例可以有HER-2基因的拷贝数增加，可以达到一个细胞当中有25-50个基因拷贝
2. HER-2基因拷贝数量增加之后，HER-2蛋白的表达量自然而然地就提高了，可以比正常细胞多40-100倍的HER-2蛋白，最多的时候，一个细胞表面可以有200万个以上的HER-2蛋白分子
3. 当细胞膜表面的HER-2蛋白有很多的时候，HER-2和各种二聚体，就可以不依赖外界的配体，直接激活下游的信号通路（增强细胞的增殖和迁移能力，还有侵袭性），这样癌症就发生了
4. HER-2过量表达，主要发生在组织来源为上皮细胞的肿瘤当中，而在别的组织来源的肿瘤当中，很少发现有HER-2的过量表达

情况1:单纯HER-2基因的拷贝数增加

• HER-2基因所在的，第17号染色体的数量不变

情况2:17号染色体数目增加

• 由于染色体数目增加，连带的HER-2基因的拷贝数增加

临床上，HER-2比例高的肿瘤

• 乳腺癌20-30%
• 胃癌10-30%
• 食管癌： 17%左右
• 卵巢癌：20-30%
• 子宫内膜癌：21-47%
• 肺癌：20%左右
• 膀胱癌：12%

HER-2的靶向治疗药物

• HER-2阳性的乳腺癌，胃癌，胃-食道交界癌，目前是有FDA批准的靶向药物的

曲妥珠单抗

FDA在1998年，批准曲妥珠单抗Trastuzumab（商品名：赫塞汀）可以用于治疗有HER-2过量表达的，乳腺癌的治疗
1. 曲妥珠单抗可以针对性地结合到HER-2蛋白在细胞膜外的第四个结构域，目前认为其主要机理是介导细胞免疫作用来杀死肿瘤细胞

2. 2010年，FDA批准曲妥珠单抗可以联合化疗药物（顺铂，5-FU）用于治疗有HER-2过量表达的胃癌和胃-食管交界癌

帕妥珠单抗

2013年11月，FDA批准帕妥珠单抗，英文名Pertuzumab可以联合曲妥珠单抗，紫杉醇等，用于有HER-2阳性的，乳腺癌的治疗
1. 帕妥珠单抗是一个完全人源化的单克隆抗体，可以结合到HER-2在细胞膜外的第二个结构域

2. 第二结构域的功能，是让HER-2能够与EGFR基因家族的各种蛋白单体形成二聚体，当帕妥珠单抗结合到HER-2蛋白单体上之后，这个蛋白就失去了聚合的能力
3. 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗立体地结合到HER-2的两个位置上，可以协同阻止HER-2的活性

Kadcyla

2013年，FDA批准Kadcyla可以用于治疗HER-2阳性的，晚期转移性乳腺癌
1. Kadcyla是把Maytensine通过硫醚键，共价地结合到曲妥珠单抗上，Maytensine是强力结合到微管蛋白的细胞毒化合物

2. Kadcyla的作用原理，是先通过曲妥珠单抗对HER-2的亲和作用，结合到HER-2蛋白上，然后通过细胞的内吞作用，把整个Kadcyla内吞到细胞内，细胞内的溶酶体会降解曲妥珠蛋白，释放出Maytensine结合到微管蛋白上，发挥其毒性作用，将肿瘤细胞杀死

拉帕替尼

2011年，FDA批准拉帕替尼，英文名Lapatinib可以联合卡培他滨，用于治疗HER-2过度表达的，既往接受过包括：蒽环类，紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌
1. 拉帕替尼是一种TKI药物，其可以抑制HER-2盒EGFR的酪氨酸激酶活性

HER-2的临床诊断检测方法

免疫组化IHC

• 检测HER-2的表达量
• 根据在细胞膜上的显色深度，分成0、1+、2+、3+一共四个级别
  

原位杂交ISH

• 检测HER-2基因的拷贝数量
• 有4种检测方法
  • FISH法：荧光原位杂交，fluorescence in situ hybridization
  • CISH法：染色原位杂交，chromogenic in situ hybridization
  • SISH法：银染原位杂交，silver in situ hybridization
  • Dual SISH法：双色银染原位杂交，dual color silver in situ hybridization
• FISH法
  • 两个荧光探针，红色针对HER-2基因，绿色针对第17号染色体着丝粒（CEP17），用作内对照，减少单色探针可能造成的假阳性或假阴性
    
    假阳性结果：可能来自G2期，细胞进行有丝分裂前，细胞染色体数量为4n，即有4个17号染色体和4个HER-2基因
  • 如果红色光点的总数与绿色光点的总数的比值>2，就判定为有扩增
  • 如果红色光点的总数与绿色光点的总数为1，但单个细胞中有多于2个红点，同时有多于2个绿点，则判断为有第17号染色体数量的异常增多

检测流程