国自然标书 Lesson 4 研究方案的设计

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在立项依据后，第二部分的内容是研究内容-研究目的和拟解决关键科学问题，第三部份是技术路线图和研究方案，一半研究路线图在前，看着更一目了然
更加后面的特色与创新，研究内容和预期成果就是熬一天或者一个晚上就能收尾的活了

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立项依据的最后一部分是本项目拟研究哪些内容，是一段话，这段话的内容国和接下来研究内容里面要说的基本是一回事，注意研究设计和立项依据的前后匹配关系，立项依据收尾的时候说了要做什么的，后面写研究内容的时候也要全部带到
研究目标是句子，研究内容是段落，逻辑上展开应该是从研究目的到研究内容，但实际写的时候是研究内容（段落）在前，研究目的（句子）在后，因为是格式的要求，也就是先说你要做什么，再说会达到什么样的研究目的

关键科学问题和研究内容的数量

• 青年项目：推荐2-3个，不推荐上升到4个
• 面上项目：3-4个

关键科学问题写作：按科学问题展开的写作方式

• 我们需要把上图展示的要素之间串联起来，首先要把这些要素在两两之间串联起来，可以形成最多4个拟解决科学问题
  

临床问题和科学问题之间的联系

• 这个部分属于课题的研究背景，也就是说不是我们需要解决的问题
• 这种联系往往来自于研究领域的共识，或者是来自最新的权威文献报道，也有比较小的概率来自申请人的前期工作

科学问题和分子之间的联系

• 这个部分通常是本课题需要解决的第一个关键科学问题，分子是否有功能和表型
• 只要前期工作中发现了分子介导某种表型，而且这文章还没有发，这个课题的第一个关键科学问题就必然是分子有某个方面的功能表型，我们才有机会进行机制的探讨

分子和机制之间的联系

• 分子是否调节某个通路/分子的作用靶点是我们要解决的第二个科学问题，也是课题的第二个新颖性（第一个是分子）
• 再次强调，这里我们提出的调控机制应该是全新的，没有文献报道的（哪怕是别的疾病里也没有，只要有就不行）
• 一句话总结，创新在哪里，拟解决的关键科学问题就在哪里

机制与科学问题的联系

• 也就是机制和表型之间的关系，这个部分也可以是关键科学问题，或者说成立的要求是我们发现的机制和表型之间的相关性既往没有人报道过
• 一般来说做机制的时候都会靠到已知的明星通路和分子上去，这些明星通路和分子和表型的关系是已知的，这种论证复杂度减配的做法，别人已经把通路和分子与表型的关系报道过了，我们的这部分工作就不能算作是关键科学问题了

分子机制和表型之间的必要性论证环节

• 其实也就是rescue回复，如果我把预期的机制阻断了，看看分子介导的表型还有没有
• 这里也可以视为一个关键科学问题

关键科学问题写作：按照数据维度展开的写作方式

这种方法的本质是把同时做的，同一水平的实验编排在一起

• 首先复习一下四个或五个数据维度
  
• 实际写作的时候，可以直接把上面的水平作为小标题进行分段

  这种方法写作的另一个好处是节省逻辑推理的过程，如果上面的科学问题写作方式大家不太容易掌握的话，可以试试这种

研究内容的写作

Part 1:功能表型实验

• 单变量论证的一整套逻辑：正反回复，细胞动物
• 大家在申请项目的时候，基本是有前期工作的，分子和表型之间的关系往往有实验数据，甚至是已经发表的文章作为支撑
• 但是单变量论证，多株细胞一正一反，过表达+沉默，以及多种表型来评价同一个功能指标，再加上细胞实验和动物实验的双重验证，这种数据完整性很可能是没有达标的
• 因此，我们可以把补完单变量功能表型研究作为研究内容的一部份，把我们对于这部分实验的完整性表现出来，把数据补充完

Part 2: 分子机制实验

• 常规来说，国自然项目一半的研究内容会着重于分子机制上
• 我们可以把分子机制拆解为多元变量调控关系，也就是下游和上游；国自然至少是二元间接调控机制的设计，一般来说都会是三元结构，或者是分子分子相互作用的直接调控机制，这既是这几年的趋势，也是写出大量研究内容的方法
• 青年基金相比于面上项目，在这个部分的写作上，可以少写一些，因为青年基金的预算就只有那些

Part 3: 临床意义

作为挂靠在医学部下面申请的项目，医学部的套路是研究的主要目的是为了临床转化，提升疾病的诊疗水平

• 在能拿到组织样本的情况下，临床意义，也就是分子在人病理组织中的表达，及其与疾病的相关性研究，是非常具有医学部研究特色的内容，能大幅度提升研究的应用价值，提升课题的临床转化可行性。
• 这部分的内容可以参考解螺旋单元课的临床相关性研究的经典统计分析，在肿瘤研究中可以总结为“三表一图”，也就是基线资料表、单因素分析表、多因素分析表和生存曲线图
• 这种研究的预算伸缩性很强，预算少，标本就可以少一点，反之亦然；如果前瞻性研究，就会比回顾性研究更加费钱
• 这种相关性研究（毕竟我们不能在人组织中直接操作分子）只要有钱做，推荐性非常高

技术路线图的绘制

• PPT其实就足够了，有自动对齐的功能
  
  
• 一些技术路线图示例：
  

技术路线图的内容去哪里找

• 内容标题：一些概括性的问题
• 数据维度
• 分组策略
• 关键实验名称
• 预期获得的结论

拟解决的关键科学问题

• 这一部分的写作不仅要求我们提出科学问题，还要求给出我们打算怎么解决这些科学问题
• 回答这些科学问题的方法其实很简单，就是通过实验设计和对应的实验结果，一个模版是“通过设计了XX实验，预期获得YY结果”，把研究设计里面的精髓要点信息提炼出来，归纳到这里可以了
• 请注意内容的简化和逻辑的清晰

课题的特色与创新

• 和“拟解决的关键科学问题”这一部分内容对应起来写，具体看下面的内容
  
• 首先问自己上图的前两个问题，如果是的，那课题的创新性就有保证了，如果没有，就从课题的特色与创新里面去找找，总能延伸出一两点的
• 实在没有办法了，我们还可以写项目的特色嘛，比如本项目取的组织标本非常稀少，实验技术、疾病模型和分析方法的特色都可以的

  相对来说，我们更推荐在这个部分写清楚项目的原创性，哪些东西是申请人首次发现，没有文献报道的，这个很客观，不夸大也不谦虚。
  特色一般不是特别推荐，因为在审阅标书的专家眼里看来，能称得上是特色的东西真的很少，绝大多数文章里面做的项目都是套路，不是一家独有，而是满世界别人都在做的，把这种东西写进项目特色，有可能会给人留下见识浅薄的认知

可行性分析

• 非常套路的内容，归纳下面的三个小标题供参考：
  

1. 课题思路可行：假设有充分的前期数据支持，研究设计还能解答关键的科学问题
2. 技术方案上可行：没有特别难实施的实验内容，要么是前期有基础，作过平台，没有什么困难，要么是有现成的试剂盒可以拿来用；实在很难的实验有项目组的成员实施过，有经验，有合作伙伴能解决
3. 背景条件上可行：申请人的科研背景OK，有充分的项目经历（列举），已经发表的CNS文章等；依托单位的科研条件OK，能够保证项目的完成

摘要的起承转合写作方法

• 研究背景：临床问题和科学问题
• 其实就是立项依据的浓缩版
  
• 注意，摘要含标点符号在内，只有380-400字可以写